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高雄醫學大學附設中和紀念醫院 眼科 宋羽琪醫師
國立臺灣大學醫學院附設醫院 眼科 陳達慶醫師

斯特格氏症 (Stargradt disease, STGD) 為一罕見體隱性遺傳視網膜失養症,在美國盛行率約為萬分之一左右,斯特格氏症的最主要致病基因為ABCA4基因,該基因的突變會造成視網膜代謝廢物脂褐素 (Lipofuscin) 的堆積,使感光色素上皮細胞萎縮及黃斑部病變。發病者多從兒童或青少年時期逐漸出現中心視力模糊、光線適應、調節困難等症狀,最終形成永久不可逆的視覺傷害。

由台大醫院主持,自2015年開始收案的「台灣視網膜失養症計畫」,至今蒐集了超過五百個台灣本土的視網膜失養症家族患者與成員,經分析三十餘位來自不同家庭,帶有雙股的ABCA4突變基因之病患,其中62.16%的病人診斷為斯特格氏症,平均發病年齡為17.48歲。而根據黃斑部萎縮的病灶型態,我們根據眼底自發性螢光攝影 (Fundus autofluorescence photography; FAF)進一步將斯特格氏症的黃斑部病變分為「中央型 (Central type)」、「廣泛型 (Dispersed type)」。中央型病灶邊緣清晰,且萎縮區域侷限於黃斑部;廣泛型病灶除了於黃斑部有不規則萎縮病灶外,亦可在視網膜背景區域見到非均質的點狀萎縮 (Flecks)。比較此二型患者,可發現廣泛型患者平均發病年齡較中央型來得更早 (15.14歲 v.s. 18.73歲),且散佈型病灶的年均進展速率亦比中央型來得較快 (14.19 ± 4.61% v.s.17.57 ± 6.27%)。

除斯特格氏症外,ABCA4基因突變亦與許多遺傳性視網膜失養症相關,目前已知有超過1200種不同的ABCA4基因變異型,過去研究認為不同的ABCA4變異型組合會影響患者最終的疾病表現型,較嚴重者如視網膜色素變性 (Retinitis pigmentosa)、錐-桿狀細胞失養症 (Cone-rod dystrophy),而斯特格氏症則被認為是較輕微的表現型。上述收案的三十餘位帶有雙股ABCA4基因突變的患者,亦有32.43%的病人診斷為視網膜色素變性,而5.41%的病人診斷為錐-桿狀細胞失養症。

為證實ABCA4基因型與疾病表現型的關係,我們分析了此三十餘位收案患者的突變位點,共發現42種不同的ABCA4變異型,並參照歐美針對斯特格式症的ProgStar研究,根據突變位點的影響程度分為A、B、C三種基因型,基因型A帶有兩個影響較嚴重的突變位點,如框移突變 (Frameshift mutation)、剪切位點突變(Splicing site mutation)、無義突變 (Nonsense mutation)等,而B、C基因型的影響程度則依序遞減。我們的研究顯示,基因型A的患者無論在最佳矯正視力或病灶面積上皆有較嚴重的臨床表現,且與基因型B、C達到顯著差異。再進一步比較發現基因型A的患者有超過五成被診斷為過去認為是較嚴重表現型的視網膜色素變性 (57%),其餘則表現為廣泛型斯特格式症 (43%);而發病較晚、病灶進展較慢的中央型斯特格式症,則多見於影響程度較小的基因型C的患者 (57%),以上發現首次驗證了過去的假說,證明了ABCA4變異型的嚴重程度會導致不同嚴重程度的遺傳性視網膜失養症。

基因性視網膜退化疾病許多至今尚無治療藥物,但已有許多新興研究正如火如荼進行。「台灣視網膜失養症計畫」中,ABCA4基因變異相關之斯特格氏症,也開始有青少年患者在台大醫院接受臨床試驗,嘗試治療。此次所發現的42個ABCA4變異型中,更發現c. 1804C>T變異型在近四成的收案患者身上皆有帶原(37.84%),而這是過去其他國家沒有報告過的高盛行率,對於此變異型是否在台灣有始祖效應(Founder effect),又是否能成為未來基因療法的關鍵,都將成為未來積極研究的方向。

 

參考文獻:

  1. Genotypes Predispose Phenotypes-Clinical Features and Genetic Spectrum of ABCA4-Associated Retinal Dystrophies. Sung YC, Yang CH, Yang CM, Lin CW, Huang DS, Huang YS, Hu FR, Chen PL, Chen TC. Genes (Basel). 2020 Nov 27;11(12):1421.