國立台灣大學醫學院附設醫院眼科部 陳達慶
前言
隨著高齡化社會的到來，視網膜與黃斑部的退化性疾病，在世界各國都成為重要的視覺障礙甚至導致失能的主因之一。其中一些大宗的疾病，例如老年性黃斑部病變 (age-related macular degenerateions)，糖尿病視網膜病變 (diabetic retinopathies) 等疾病，也成為醫療上廣為人知的名詞。如果說眼睛是一台具體而微的照相機，眼底的視網膜就是由許多神經元所組成的精細底片。也由於人體神經細胞再生與修復能力有限，視網膜的退化性疾病往往造成不可逆的視覺傷害，是當今醫療上的一大難題。但在眾多造成視網膜退化的疾病之中，有一群特別嚴重且早發，對個人與家庭影響更為重大，值得我們注意的，就是與基因變異相關的「基因性視網膜退化」了。
基因性視網膜退化，也可稱為視網膜失養症 (Retinal Dystrophies)，或遺傳性視網膜退化 (Inhertied Retinal Degenerations, IRDs)，往往在青壯年時期或甚至更早的幼年時期就開始發病，會造成雙眼對稱性視力與視野的喪失，是一群複雜而對視力影響重大的疾病。這類疾病大多屬於單基因疾病，可以是顯性、隱性、或性聯遺傳。根據美國 RetNet (Retinal Information Network，網址 https://sph.uth.edu/retnet/ )之資料庫，目前已知有超過270個基因之缺陷，可造成此類疾病。依據轉譯蛋白質功能的不同，可造成視網膜感光細胞 (photoreceptors)與視網膜色素上皮細胞 (RPE, retinal pigment epithelium) 的原發或次級退化，目前推估約影響台灣本土八千位以上的患者。
在過去，因為其可能致病的基因眾多，加上表現型分歧，對於臨床醫師要做病程預測、遺傳諮詢、甚或尋求治療方針，都很有難度。但近十年有幸隨著次世代基因定序的進展，以及基因治療藥物的開發，此領域得以有臨床與科學上突破的契機。
分子診斷與遺傳諮詢
過往在臨床上想要協助這群病友時，會面臨的第一個難題，就是基因診斷的困難性。由於可能的致病基因眾多，許多案例無法以眼底表現直接預測可能的一兩個特定基因，導致想要以傳統定序的方式一一求證，相當曠時費力。因此直到20世紀末，這群病友能得到基因確診的比例不到5%。沒有準確的分子診斷，在病程預測與家族遺傳諮詢上，都會有更多的不確定性。
隨著近年基因醫學的進步，從2013年起，跨國的專家們齊聚於義大利的 Monaciano[1] 針對這群基因性視網膜退化疾病，集思廣益並提出建議，其中就強調了以下幾點：(1) 有系統性的基因診斷，(2) 標準化的視覺功能檢查，以及(3) 更快速而精準的資料分析與交流。從這幾項建議可以看出醫療進步的國家們，共同想要解決的首要問題，就是希望讓個別的家族與病患，得到準確的基因診斷。藉助於近年次世代定序技術 (Next-Generation Sequencing) 的發展，可在短時間內大量定序基因片段的技術，世界各國陸續都透過套組檢測 (panel-based NGS), 以至於嘗試全外顯子定序 (whole exome sequencing, WES) 或全基因體定序 (whole genome sequencing, WGS)，來嘗試解開這群病友的基因神秘面紗。
透過NGS，針對此群病友的高基因診斷率，如今已不再是夢想。為了深入了解台灣本土病患的輪廓，從2015年起，我們以台大醫院為執行單位，開啟了「台灣遺傳性視網膜退化計畫」(Taiwan Inherited retinal degeneration Project, TIP)，針對台灣基因性視網膜患者與家族成員，接受全台多處醫療院所的轉診，開始進行大規模臨床診療與基因分析。近幾年來的經驗顯示，透過套組檢測作為第一線基因診斷工具，分析212個已有文獻報導過之致病基因的外顯子區域，可以有效率的達成將近六成家族的診斷率，並且注意到，有21個在台灣發生率較高的致病基因，就佔了全部病友的近一半。上述的數據從三年期312個家族的統計，到五年期475個家族的統計，趨勢非常接近，因此我們相信這個很可能就是台灣人口族群的基因致病輪廓。[2] 有了基因資料庫與流行病學的資訊，將有助於我們了解病情的進程，以及接軌可能的新興治療。
社會與經濟面向的影響
如前所述，對於病友而言，多數遺傳性視網膜退化的患者都在青壯年發病，對個人與家庭都是很大的衝擊。為了深入了解基因性視網膜退化，對整體社會經濟的影響，我們也進行了近年的全國資料庫分析。透過健保申報的數據顯示，基因性視網膜退化病友的醫療支出，並不僅僅在眼科領域，而是整體性的增加。根據我們回溯 2012-2016年的資料顯示，基因性視網膜退化病友的每年平均醫療支出，是一般年齡相仿民眾的兩倍，而其中較值得注意的顯著部分，則當屬代謝症候群相關的藥物使用增加。乍看之下這可能會很令人驚訝，因為這群視力不良的病友，在臨床經驗上，我們並沒有特別感受到許多明顯體型胖碩的情況。但若更深一層的去思考我們整體社會的行為與特質，似乎這些數據，就變得更為鮮明而合理。
台灣整體而言是屬於家庭成員關係較為緊密的社會，大多數的病友，常會因為視覺障礙，在外出時以親友陪伴為主，並且為了安全，不自覺的減少許多體能上的活動。這當然都源自於病友親屬的關懷與善意，並且也的確帶來許多好處，最顯著的就是我們明顯發現台灣此群病患，並沒有比一般民眾高的意外事件比例與相關醫療支出；但另一方面，較為不足的體能活動可能導致肌少症與其他相關的代謝疾病，反而成為了我們病友醫療問題值得注意的一環。
除此之外，在評估我們病友及其家庭的社會經濟負擔時，除了最容易量化計算的健保醫療支出，事實上還有更多的，不容易計算的隱形成本。從長期購買的營養補給品，到親屬因照顧而減少的工作產能，都是整個家庭必須面對的生活與經濟衝擊。
新興治療的開發
提到近年的進展，當然不能忽略掉新興治療的開發與起步。基因治療在基因性視網膜退化領域，已經被證實是可行的途徑之一。以腺病毒相關為基因載體發展出來的基因治療，是這幾年令人振奮的好消息。其中針對 RPE65 基因缺陷所導致的遺傳性視網膜退化，如萊伯氏先天性黑矇症 [3]，已有voretigene neparvovec-rzyl 藥物在2017年底率先完成臨床三期試驗，並通過美國 FDA許可，成為基因療法治療單一基因缺陷疾病的全世界首例通過FDA驗證之藥物，可透過玻璃體切除術合併視網膜下腔注射提供病患治療。目前利用類似的藥物設計，也已有數個針對其它導致視網膜退化的基因藥物陸續進入臨床試驗階段，後續發展值得期待。
除了以腺病毒相關為基因載體發展出來的基因治療，更有科學家投入以基因編輯的方式 (CRISPR-based therapies)，嘗試發展治療藥品，目前在前臨床期已有不錯的成果，並開始往人體臨床試驗叩關；此外透過對個別基因致病機轉的了解，針對基因缺陷的上下游蛋白質產物做為治療目標的藥物開發，或是神經保護物質的藥物開發，也都在蓬勃發展中。除了上述與基因或基因相關的新興治療方式，還有幹細胞的治療，一直都被高度期待能落實在視網膜退化的病患上，目前包括日本與歐美各國，也都有臨床試驗正在進行中 [4]；以及透過光遺傳學 (optogenetics) 或視網膜人工晶片 (Visual Prosthetics; Retinal Implant System) 來進行視力治療，也都持續有團隊投入嘗試與進行改良。[5-6] 在這幾個方向生醫科學的進展下，過去認為沒有機會被治療的患者，期望在可預期的將來，這群病友能有更好的機會接受積極性的治療，以及被治療改善的可能。
結語
整體來說，隨著基因與分子背景的神秘面紗逐漸被揭開，這幾年對於視網膜退化過程的病理機轉也得以藉此研究進展。專家們對於基因性視網膜退化疾病的了解，在近年已有大幅的進展，但想要達成讓醫生與病患都振奮的醫療成果，往前仍有許多的挑戰。筆者在美國進修時，前輩常提醒的是，這是一個圓的循環，我們從臨床病例的觀察與建立精準的基因診斷，發掘疾病的問題，進入研究的階段解析病理變化，再有賴醫藥界的開發試驗，最後才能回到病患的身上落實幫助。希望透過醫師與科學家們的共同努力，我們能逐漸對於基因性視網膜退化性疾病，有更多的了解與治療的武器，也能讓社會對這些或許為數不多，但辛苦的病人，更多的了解與支持。
參考文獻：
- Thompson DA, Ali RR, Banin E, et al. Advancing therapeutic strategies for inherited retinal degeneration: recommendations from the Monaciano Symposium. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56:918–931.
- Chen TC, Huang DS, Lin CW, Yang CH, Yang CM, Wang VY, Lin JW, Luo CL, Hu FR, Chen PL. Genetic Characteristics and Epidemiology of Inherited Retinal Degeneration in Taiwan. npj Genomic Medicine. Accepted.
- Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017; 390:849–860.
- Zarbin M. Cell-based therapy for degenerative retinal disease. Trends Mol Med. 2016;22:115–134.
- Busskamp V, Picaud S, Sahel JA, Roska B. Optogenetic therapy for retinitis pigmentosa. Gene Ther. 2012;19:169–175
- Dagnelie G, Christopher P, Arditi A, et al. Performance of real-world functional vision tasks by blind subjects improves after implantation with the Argus(R) II retinal prosthesis system. Clin Exp Ophthalmol. 2017;45:152–159.
